Schwarz S, Obermuller-Jevic UC, et al: J Nutr; 2008; 138 (January): 49-53

Background: Lycopene is a carotenoid found in a variety of healthy foods such as tomatoes, watermelon, and pink grapefruit. It has garnered interest in the area of prostate cancer prevention, but has yet to receive adequate attention in the area of benign prostate hyperplasia (BPH).

Objective: To determine the serologic, tissue, and clinical impact of higher plasma lycopene levels in patients with histologically proven BPH.

Design/Methods: This was a randomized trial of 40 patients who received 15 mg per day of lycopene from a dietary supplement or a placebo for 6 consecutive months. Patients completed 4 visits at the medical practice during the 6-month period at baseline, after 1 month, after 3 months, and after 6 months. The primary end point was the reduction of increased PSA levels.

Results: The mean patient age was 67 years and body mass index was 26 (slightly overweight). PSA levels decreased significantly in the lycopene group after 6 months from 6.6 mcg/L to 5.8 mcg/L, and there was no PSA change in the placebo group. Progression of prostate enlargement did not occur in the lycopene group compared to placebo as assessed by transrectal ultrasonography (TRUS) and digital rectal examination (DRE). Disease symptoms according to the International Prostate Symptom Score questionnaire significantly improved in both groups, but to a greater degree with lycopene. However, the placebo group experienced significantly greater reductions in LDL cholesterol compared to the lycopene group.

Conclusions: Lycopene at a dose of 15 mg/day may inhibit the progression of BPH.

COMENTARIOS:
Los licopenos, son uno de los antitumorales más importantes y en nuestra experiencia ,en pacientes con PSA elevado, han llegado a disminuirlo en hasta un 32,9%, lo que no es despreciable y sobretodo para aquellos pacientes con BX de próstata reiteradamente negativas.

Quizás sea importante por la reducción de calorías como lo indica el brazo del PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) reduciendo la velocidad del PSA como motivo de descenso del PSA. Lo interesante de este trabajo es que esta experimentado en pacientes con Hiperplasia Benigna de próstata, sobre la que hay escasa bibliografía.

Comentarios: Dr. Lopez Laur Jose D.
Email : joselaur@arlinkbbt.com.ar

RUDY D., CLINE K., HARRIS R. AND DMOCHWSKI R.
BJU Int; 2006; 97 (March): 540-546

Objective: To determine the time to onset of statistically significant and clinically meaningful effects of trospium chloride in patients with overactive bladder.

Methods/Design: Data for this report were obtained from parallel group, randomized, double-blind, placebo-controlled study patients who were enrolled in 52 sites in the U.S. There were 658 patients enrolled in this trial who were randomized to either placebo or trospium chloride 20 mg twice a day for 12 weeks. The efficacy and end points of the trial include the number of voids per day, urgency severity per void, urge incontinence, and volume voided per toilet void.

Results: There were statistically significant improvements in the activity treatment arm over placebo in virtually all end points within a few days of treatment, continuing to 7 days of therapy. By the end of the first week of therapy, there were clinically meaningful improvements in virtually all study end points.

Calculo del tiempo hasta el inicio de la mejora en los sintomas de vejiga hiperactiva utilizando antimuscarinicos como tratamiento.

Se trata de un artículo muy interesante  donde muestran que los antimuscarínico en la vejiga hiperactiva son útiles y además que proveen un beneficio precoz.

El suceso de estos tratamientos está en la aparicion rapida o no de efectos colaterales, y de los beneficios clínicos, como también en la calidad de vida.

La velocidad de comienzo del Tolterodine demuestra que muchos pacientes tendran efectos clínicos  significativos en una semana, llegando a su pico en un mes (30 días), y los efectos durarán por 3 meses, para luego disminuir.

Quien probablemente comience más temprano sea el cloruro de trospium, con reducción casi inmediata de la incontinencia de orina de urgencia.

También concluyen que un índice de calidad de vida debe valorarse.

Autores: Dr Rafael Perez Elizalde, Dra. Lopez Fontana Constanza; Dr. Lopez Laur José D; Dr. Di Milta Nicolás; Dra. Recalde Gabriela; Dra. Maselli Eugenia; Dra. Vanrell Cristina.
Laboratorio de Enfermedades Metabólicas y Cáncer- Universidad J.A. MAZA- Mendoza, Argentina

En el ano 1939, C. H. Waddington utilizó por primera vez el término epigenética para explicar por qué dos gemelos idénticos tenían diferente susceptibilidad a padecer una misma enfermedad.

Por definición, la EPIGENETICA es la rama de la Biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos para dar lugar al fenotipo.

Es el estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN. No se sabe hasta que punto estamos preprogramados o modulados por el ambiente, y la EPIGENETICA sería un puente entre el ambiente y lo genético. La diferencia entre genética y epigenética puede compararse con la diferencia entre leer y escribir un libro.

La Epigenética , permite diferentes interpretaciones de un molde fijo Son cambios reversibles del ADN que hace que algunos genes se expresen o NO dependiendo de condiciones exteriores.

Interior del Cromosoma

1. Genes Codificadores de proteínas: depósitos de la herencia
2. Genes NO codificadores: junto a histonas dan lugar a ARN activos que alteran el comportamiento de genes codificadores.
3. Capa Epigenética de la información: es crucial para el desarrollo, crecimiento, envejecimiento y CA, no altera la secuencia del ADN pero puede afectar la salud, "epimutaciones"

Herencia EPIGENÉTICA
Es la transmisión de secuencias de información NO ADN, y modula la expresión de los genes sin alterar la secuencia del ADN (metilación del ADN y acetilación y metilación de histonas)

IMPRONTA: IMPRINTING
Genes que pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de cambios en el ADN, hay diferencia cuando es materno o paterno.
Desarrollo de medicamentos que restauran cambios Epigenéticos (bloquean metilaciones)

NUTRIGENÓMICA
Determinar el perfil genético de un individuo: cambios en la nutrición. Intervención nutricional en periodos críticos del desarrollo y poder modificar la susceptibilidad genética a ciertas enfermedades a través de la alimentación.

OBESIDAD
Es la interacción entre su dotación genética y las influencias ambientales: act. fca. y elecciones alimentarias: hay genes implicados en regulación de biosíntesis energética y apetito, peso corporal y adiposidad.
Genes que codifican para adipocitoquinas: Leptinas y sus receptores

NUTRIGENÉTICA
Impacto de las variaciones genéticas individuales en los requerimientos óptimos de un determinado nutriente para un determinado individuo.
Estudia la regulación de los genes por la dieta (su función: trascripción, translocación y metabolismo)

POLIMORFISMOS
Lugares del ADN donde difieren las secuencias en distintos individuos.
SNPs (Single Nucleotide polymorphisms) son parte de los mecanismos de adaptación al entorno y condiciona la diversidad poblacional, individualidad, suceptibilidad a enf. y la idiosincracia en la respuesta a fármacos.
Ciertos SNPs permiten ver la alimentación adecuada a c/ind.
Interacción entre genes y nutrientes: un nutriente se comporta como un factor de trascripción que modifica de forma aguda la expresión génica (Vit.ác.Gr.)

REGULACION EPIGENETICA Y NUTRICION
La regulación epigenética permite la expresión o represión de genes en los dist estadios del desarrollo. Influyen factores intrínsecos (metiltransferasa)

Factores ambientales y nutricionales
Malnutrición materna desde la gestación desencadena adaptaciones metabólicas fetales (fenotipo ahorrador) que en adultos aumenta el riesgo de S.M.
El entorno nutricional feta, l adapta al feto para sobrevivir en un entorno postnatal semejante. Existirían ventanas temporales en las que modificaciones nutricionales originan cambios permanentes.

Se encontró una correlación inversa entre el IMC a los 2 anos y la [ ] de Leptina en leche materna de madres no obesas. Los gemelos homocigoticos discordantes en edad adulta en cto al IMC: cambios Epigenéticos potencialmente involucrados en Obesidad, permiten ver ventanas temporales donde las modificaciones nutricionales pueden ser relevantes. En un estudio en Finlandia, los gemelos con IMC diferente ya manifiestan un fenotipo similar (distinto peso al nacer, a los 6 meses y a los 8 anos) Regulación Epigenómica

Como una adaptación al entorno: aditivos, pesticidas, tóxicos que alteran la metilación del ADN. La acumulación de errores en al metilación de ADN: procesos de tumurogenesis y envejecimiento y una vez que aparecen patrones aberrantes en la regulación epigenética pueden ser heredados, igual que en la obesidad

Futuro
Determinar el perfil genético de un Individuo y adaptar el consumo de nutrientes a las necesidades del bagaje genético de un individuo: Nutrigenómica

Dietas personalizadas
Posibilidad de intervención nutricional en periodos críticos del desarrollo:

• Preconcepcional
• Gestacional
• Postnatal
• Infantil

El Ser Humano es una mezcla de genes y ambientes. ?Quién Prevalece?

Epigenetica u ortografía del Cáncer
Las proteínas son los productos de nuestros genes y de que se expresen unos u otros dependerá nuestra salud o enfermedad.
Hay factores Epigenéticos que afectan a los vestidos que cubren nuestro ADN desnudo: modificaciones químicas, metilaciones.
Todos los tumores además de cambios genéticos y mutaciones presentan una epigenética aberrante, una célula tumoral sufre una doble alteración pierde una metilación del ADN buena y gana una metilación del ADN mala

Statins May Reduce Effectiveness of BCG for Treatment of Bladder Cancer
Use of Statins and Outcome of BCG Treatment for Bladder Cancer.
Hoffman P, Roumeguere T, et al: N Engl J Med; 2006; 355 (December 21): 2705-2707

Objective: To determine the effect if any of statin use on bacille Calmette-Guerin (BCG) treatment outcome in bladder cancer.

Design: Retrospective review.

Participants/Methods: 84 patients who had received BCG immunotherapy for non-muscle invasive bladder cancer was evaluated. The number of recurrences during the first year, total number of recurrences, tumor progression, time to cystectomy, and time to metastases was compared between those who were on statins versus those who were not.

Results: There were 19 patients who had taken statins compared to 65 patients who had not. Median follow-up was 46 months. There was no difference between the groups in terms of recurrence either in the first year or following. However, there was a statistically significant difference in progression between the groups) 53% in the statin group vs 18% in the non-statin group). Similarly, 42% of the patients in the statin group underwent cystectomy compared to only 14% in the non-statin group. Among the patients who underwent cystectomy, there was no difference in terms of metastases between the groups.

Conclusions: These observations suggest that statins may decrease the effectiveness of BCG due to their immunomodulatory effects.

Comentarios: Es un trabajo interesante que requiere validación en un estudio prospectiva y randomizado, pero seria razonable parar la medicación con estatinas durante la terapia con BCG y luego restaurarla al finalizar el mismo.

El mecanismos seria por un efecto inmunomodulador, pero también las estatinas son útiles para otros canceres como el de próstata que, en el ultimo Congreso de la AUA 2007 se presentaron trabajos que demostraban un efecto antiapoptotico, antiangiogénico y otros efectos sobre factores de crecimiento que permiten pensar en un buen aditamento en otros canceres urológicos.

En nuestra experiencia, en los tumores prostáticos o renales donde el stress oxidativo tiene el aporte de colesterol oxidado, creemos que son muy útiles. El dilema es si la hipercolesterolemia es o no un síndrome paraneoplásico?

Dr. Daniel Lopez Laur

El autor comenta que en los ancianos (personas de más de 75 anos) existe una polifarmacia general y urológica que va desde tratamientos de la disfunción sexual LUTS, o vejigas hiperactivas.

1. En el anciano hay que recordar cambios fisiológicos en los niveles de drogas en suero y fluido cerebral que aumentan los efectos adversos.
2. El metabolismo oxidativo en el hígado esta alterado por la P450, que desciende el clearance de cualquier medicamento.
3. En el rinón el filtrado glomerular esta descendido entre 2 y 3 veces.
4. En el cerebro la barrera hemato-encefálica es más permeable a las drogas, además de la diabetes II asociada o neuropatías o Alzheimer y/o enfermedades cerebrales.
5. Cambios degenerativos en el conocimiento, disturbios visuales y osteoporosis pueden predisponer al dano de otros órganos por cualquier droga.

La interacción de drogas es mayor según la cantidad de medicamentos que ingiere y puede envolver a 2 o más drogas. La mitad de estos efectos pueden ser manejados o prevenidos no usando ciertas drogas o ajustando las dosis.
Las drogas llamadas " Beer`s list", no deben ser usadas en el anciano y entre ellas el betanecol, oxibutinina, hiosciamina, triciclicos.
Cuando se usan agonistas de LHRH puede acelerarse la osteoporosis y los cambios musculares con afectación de la memoria espacial y llevar a la depresión. Los antagonistas alfa adrenergicos pueden dar hipotensión, mareos, malestar general, astenia, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva o llevar a un floppy iris.
La nitrofurantoina puede conducir a una fibrosis pulmonar y disfunción hepática dada por algún tiempo. Aun las quinolonas deben ser dadas con precaución en los que tienen historia cardiaca de arritmias y en ocasiones permiten la aparición de síntomas cerebrales.
Los anticolinergicos causan cambios en la capacidad cognitiva, por la aceleración potencial de la placa beta amieloide, y tarda mucho tiempo en revertirse, exacerbación de la constipación llevando a la impactación fecal.
Estos efectos son aditivos con otros medicamentos que tienen efecto menor anticolinérgico, llevando, a veces, al riesgo de delirio.
"Comenzar bajo y seguir bajo" es el lema.

Cometarios:
Es bueno recordar que el anciano es un paciente:
1. Inmunocomprometido.
2. Insuficiente renal moderado. El rinón del anciano es similar al del adulto con un pequeno grado de insuficiencia"
3. Maneja una polifarmacia
4. Como consecuencia de los cambios vasculares, el número de glomérulos escleróticos va aumentando con la edad, sobre todo en los varones, y a los 40 anos suponen menos del 5% del total, mientras que a los 80 anos pueden representar el 40 %.
5. Hay causas que aceleran el trastorno anterior: dieta hiperproteica, exceso de sal, tratamiento con andrógenos, nefrectomía total ó parcial, e irradiación renal.
6. Con el envejecimiento se van a producir unos cambios bioquímicos, que sin duda alguna van a influir sobre la función del T.U.I. La concentración de tejido colágeno será mayor a nivel de la vejiga, lo cual puede alterar las propiedades mecánicas y contráctiles. De esta forma, al ser menor la capacidad visco elástica de la vejiga se modificara tanto el almacenamiento de orina como la contractilidad vesical.

Múltiples son los comentarios que pueden hacerse sobre la farmacología geriátrica, este es un artículo recomendado.

Dr. Daniel Lopez Laur
PROF. CÁTEDRA UROLOGIA F.C.M. UN.CUYO

Bueno es recordar someramente algunos aspectos de la biología molecular del carcinoma renal. Como sabemos se trata de una verdadera entidad de tumores renales, que aparentemente partirían, molecularmente hablando, de un tronco común. Es decir, no es un solo tumor, es una familia de tumores. Desde la identificación del clon del gen VHL, cambian las terapéuticas de este tumor.

La gran mayoría de los tumores renales parten de la inactivación del gen supresor VHL (Von Hippel Lindau), esta inactivación resulta en una falta de degradación del factor de hipoxia inducible alfa (HIF), dejando que se acumulen una multitud de genes, de los cuales muchos están involucrados en el carcinoma renal. La perdida del VHL o alelos o modificaciones de traslación se observan en la mayoría de los tumores renales.

Los factores que intervienen son:
- Factor de crecimiento endotelial A
- Receptores de la tirosin-kinasa
- Sistema raf/ras
- Sistema mTOR

El más potente promotor de angiogénesis es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) unido a al receptor en la superficie de la célula endotelial. Este complejo es el principal elemento que se ha tenido en cuenta para los avances en la terapéutica del cáncer de rinón.

La pérdida entonces del VHL, o condiciones de hipoxia, desencadenan una cascada de desregulación por la vía ras/fas o mTOR, llevando a la producción de HIF alfa.

Todo esto incrementa las senales de angiogénesis, rápido crecimiento tumoral y metástasis. De modo que los antiangiogénicos tienen, actualmente, una importante vía de tratamiento en los tumores de rinón.

Ha desaparecido el rol de la inmunoterapia en la actualidad?
La inmunoterapia, a pesar de estar en la era final de las citoquinas, aun conserva un lugar y permanece por diferentes razones.
1. Altas dosis de Interleukinas 2(IL-2) permanecen como tratamiento sistémico con respuestas completas significativamente durables
2. Razones clínicas, histológicas y de marcadores moleculares, las respuestas a IL-2 son identificables y experimentan beneficios
3. Usándose en combinación con nuevas terapias mejoran los resultados de estas.

1. Bevacizumab:
Es un anticuerpo monoclonal recombinante contra el VEGF e interfiere en el eje de la angiogénesis, que al unirse a el ,neutraliza toda la actividad biológica de sus isoformas activas.
Es utilizado en el carcinoma renal refractario y en el tratamiento de metástasis sencillas con respuestas objetivas de un 10-15% y aparentemente un 70% experimenta algún grado de reducción, un verdadero "encogimiento tumoral". Se ha visto una progresión en la sobrevida comparado con el interferón alfa.
Altas dosis prolongan la sobrevida libre de enfermedad en paciente con tumor de células claras. Administradas estas dosis por vía IV cada 2 semanas son toxicas.
La toxicidad es hipertensión arterial y proteinuria asintomática, generalmente bien toleradas. Raros episodios de sangramiento , coágulos arterio /venosos y perforación intestinal se ha descrito.

2.Sunitinib:
Es una pequena molécula oral inhiben el receptor de la tirosin -kinasa, previniendo la cascada de propagación de esta vía y además es inhibidor del VEGFR. Administrado a 50mg por vía oral durante 4 semanas y repetido en ciclos de 6 semanas para los tumores refractarios a las citoquinas, presenta una respuesta objetiva del 40% y una persistencia libre de enfermedad de mas de 8 meses. Un estudio randomizado Fase III con el interferón en 750 pacientes no tratados de cáncer renal metastático demostró una significativa ventaja para el sunitinib.
Las principales complicaciones son: fatiga, hipertensión, diarrea, estomatitis y lesiones en piel denominado síndrome mano-pie. Enrojecimiento facial.
Es decir, se ha mostrado como una buena segunda línea en los tumores citosina refractarios.

3.Sorafenib:
Es un inhibidor oral de la tirosin-kinasa y el VEGFR con una respuesta más modesta objetiva del 10% pero en más del 70% de los pacientes, los cuales experimentan un achicamiento tumoral.
Dobla el tiempo libre de progresión tumoral, llevándolo a 24 semanas.
Los efectos adversos son: rash cutáneo, diarrea, reacción en piel de pies y manos, fatiga e hipertensión.

4.Temsirolimus:
Inhibe el mTOR (mamalian target of rapamycin) kinasa formando un complejo con los receptores, no permitiendo que aparezca el HIF-1alfa. Es una molécula que esta Implicada en la vía de senales de promociona intracelular tumoral.
Se lo ha utilizado vs interferón en pacientes con factores de alto riesgo y ha demostrado una mejoría en la progresión libre de enfermedad de más de 4 meses.
Supera, dado por vía IV, al interferón con una sobrevida de 10,9 meses vs 7.3 meses.


ESTRATEGIA ACTUAL EN TUMORES METASTASICOS RENALES A CELULAS CLARAS

Siguiendo el esquema de la U.C.L.A. integrando los sistemas de estadiaje según sean localizados o avanzados, se clasifican en:
- Alto riesgo
- Riesgo medio
- Bajo riesgo

Estos sistemas tienen importantes diferencias en la sobrevida, pero es útil para estratificar los riesgos para individualizar mejor cual será el tratamiento más oportuno.

1. Los pacientes con bajo riesgo metastático, responderán mas frecuentemente a la IL-2 basado en la inmunoterapia. Además la selección de pacientes con histología y marcadores biológicos favorables son mejor tratados con inmunoterapia clásica.

2. Para pacientes con tratamientos en los cuales las citoquinas han fallado, el sunitinib, sorafenib o bevacizumab han demostrado ser útiles.

3. Los pacientes con moderados riesgos metastáticos son mejor manejados con los inhibidores de la tirosin-Kinasa, en particular el sunitinib ha demostrado su eficacia

4. En los pacientes con alto riego de metástasis, el temsirolimus es recomendado estadísticamente, comparado con el interferon.

5. En los metastáticos: la terapia antiangiogénica esta indicada: el sunitinib es el de primera elección. El sorafenib constituye una segunda línea o de uso más tardío pues son pequenas, aun, las respuestas objetivas y no tiene grandes ventajas al interferón.

6. La tradicional medida de tamano tumoral usado en las TAC, como respuesta o progresión a un tratamiento, es inadecuado pues hay necrosis tumoral sin cambio en el tamano del mismo.

7. También se observa una disminución en la carga tumoral.

AUN NO ESTAN DEFINIDAS LAS DOSIS ADECUADAS Y LOS ESQUEMAS TERAPEUTICOS

8. La reducción del volumen tumoral hace que puedan ser accesibles al manejo quirúrgico.

9. La seguridad del margen esta aun por definir.


BIBLIOGRAFIA :
1. Lam J. S.,Breda A et al: Envolving principles of surgical management and prognostic factor for outcome in renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 24:5565.2006
2. Motzer R J. and Bukowski: Targeted therapy for metastasis renal carcinoma. I. Clin. Oncol.24:5601.2006
3. Leppert J. and Belldegrun A.: Integrating targeted molecular therapy for renal cell carcinoma. AUA News. May :15.2007
4. Rini B. and Small E. J. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor -target therapy in renal cell carcinoma. J.Clin. Oncol. 23:1028.2005
5. Rini B. New modalities of treatment for advanced renal cell carcinoma- AUA News May, 13. 2007

Dr. Daniel Lopez Laur
PROF. CÁTEDRA UROLOGIA F.C.M. UN.CUYO