Charles Ryan MD
UCSF
Update Series 2007. Lesson 38

Nuevo Estado Clínico: CAP No metastático Post Castración o Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC):

Casi un 30% de pacientes post Prostatectomia Radical u otro tratamiento definitivo requieren tratamiento hormonal, dentro de los 12 meses por fallo bioquimico del PSA.

El uso precoz de hormonas debido a la elevación del PSA se ha convertido en el objetivo terapéutico más importante. Esto ha generado nuevas formas de CAP andrógeno independiente caracterizado por niveles de castración de testosterona y elevación del PSA sin evidencia radiográfica de diseminación de la enfermedad.

Poco se sabe sobre la historia natural del CAP andrógeno independiente controlado solo por PSA para saber la evolución hasta la MTTS. Un estudio de Smith y col comparando Ac. Zoledronico vs. Placebo para medir el tiempo hasta la primera mtts., ósea en 201 Pts., se interrumpió porque la aparición de las mtts. fue mucho menor de lo esperado. A los 2 anos 33% de los pacientes en la rama placebo tenían mtts. La sobrevida libre de mtts. fue de 30 meses. Pareciera que el pronóstico de los pacientes hormonoresistente luego de la castración (CRPC) es mejor cuando no tienen mtts y la valoración con solo PSA puede clasificar subgrupos de alto riesgo para mtts.

Es sabido que para tratar el cáncer de próstata hormonoresistente post-castración (CRPC) y sin mtts se recurre a la suspensión del antiandrógeno primero, luego el empleo de Ketoconazol. Todavía no hay pautas para usar Docetaxel en ausencia de mtts.

El atrasentan (ABT-627) es un agente oral no quimioterapéutico: antagonista endotelin-A; esta en investigación en muchos protocolos y tiene futuro para estos casos.

Terapia Hormonal Secundaria luego de la resistencia post-castración:

Se consideran la: manipulación hormonal con antiandrógenos (nilutamide), supresión de andrógenos adrenales (ketoconazole 200-400mg 3/día) + hidrocortisona 10 mg) y los estrógenos. Siempre es importante mantener niveles androgenicos de castración.

Quimioterapia en CRPC:

El Docetaxel es que quimioterapéutico de elección luego de la hormonoresistencia, sobre todo en presencia de mtts. No esta establecido "cuando" iniciarlo en ausencia de mtts. Comparado con Mitoxantona mejora la sobrevida. La FDA lo ha aprobado en 2004 en presencia de mtts.

En protocolos de Fase III se ha asociado al Docetaxel el antiangiogenico bevacizumab que al normalizar la vascularización tumoral mejora la penetración del Docetaxel.

La inmunoterapia combinada con quimioterapia con la vacuna GVAX puede mejorar la sobrevida de pacientes con mtts CRPC.

Quimioterapia de segunda línea:

La droga empleada es el Satraplatin (platino análogo) aun no aprobada por la FDA.

Grupos Clínicos de CAP recurrente

Estado Clínico	Tratamiento Standard	Objetivo terapéutico
Elev. PSA. No mtts. Testost. Sin niveles de castración	1) RXTH salvataje 2) LHRH	Prevención MTTS
MTTS. Testost. Sin Nivel de castración	B A C	Prolongar sobrevida paliar dolor
Elev. PSA. Castración No MTTS	Ninguno. Ketoconazole	Prevenir MTTS
Elev. PSA. Castración Con MTTS	Docetaxel + Predn.+ Ac.Zoled	. Prolongar sobrevida Reducir dolor y prevenir Morbilidad esquelética
Refract.a Docetaxel.	Ninguno. Mitos. RXTH palia- Tiva. Radiofarmaceutic

Comentario de la redacción:
Es un resumen valioso y se puede usar como guía general para la oportunidad de iniciar tratamiento en pacientes con elevación del PSA luego del tratamiento definitivo y post castración.

Dr. Humberto E. Bogado
Febrero 2008

Dr. Abraham Morgentaler (Harvard Medical School, Boston, MA USA)
Editorial. European Association of Urology. September 2007

Este articulo editorial lo escribe el Dr. Morgentaler con referencia al articulo del Dr. Yamamoto y col., de pagina 607, en la misma edición sobre "Nivel preoperatorio de la testosterona como predictor independiente del posible fracaso de la Prostatectomia Radical"

El comentario que sigue , va a interesar a quienes estén preocupados por la relación cáncer de próstata (CAP) y la testosterona.

Por más de 70 anos, se ha creado el mito de que la testosterona induce o estimula el cáncer de próstata aunque nunca en ningun trabajo esto ha sido probado. Sin embargo, emerge ahora la asociación de de CAP e hipogonadismo y/o, Testosterona baja.

Huggins demostró en su clásico trabajo que, reduciendo la T. a niveles de castración, el CAP retrocedía o era paliado. De allí parecía lógico pensar que estimulando con T el CAP debería crecer. Esta afirmación fue probada en un solo paciente por Huggins. En más de 36 trabajos y revisiones posteriores no se demostró que el CAP se desarrollaba con niveles altos de T. Endógena. (1).

Es curioso que desde la década del 90 la comunidad científica no haya prestado atención a los numerosos trabajos sobre la alta prevalencia del CAP en los individuos mayores, y en la senectud, justamente cuando sus niveles de T. van decreciendo. La evidencia, que va en aumento, nos obliga a no ignorar este evento fascinante.

Yamamoto en este numero (2), evaluó el valor predictivo de la T. en relación con el fracaso bioquímico luego de la Prostatectomia radical. Senala que en 272 varones operados de RRP, 49, tenían valores < de 300 ng/dl, umbral usado para indicar deficiencia de T. Encontró que el fallo bioquímico del PSA a los 5 anos era mucho menor con la T. baja (68.8 %) que con T. normal (84.9 %). También se observó incremento del score de Gleason y márgenes positivos, entre otros parámetros de pacientes con T. baja y que la T., curiosamente, aumentaba luego de la RRP.

Una posible explicación de la asociación de T. baja y CAP es la aparente supresión de T. por el CAP por vía del eje hipotálamo-hipofisiario. Estudios previos ya demostraron que la T, LH, y FSH aumentan luego de la RRP, pero no luego de la RTU de próstata.

Morgentaler senala que, desde hace 17 anos viene biopsiando próstata en hipo gonádicos con PSAt < de 4 ng/ml, antes de tratarlos con T. En 77 pacientes3 hipogonádicos encontró CAP en 11 pts. (14 %). Edad media 58 anos. Estos resultados se contradecían con la creencia que T baja protege contra el CAP y la T. alta producía CAP. Mas recientemente encontró que el riesgo de biopsia positiva aumento con la severidad de la deficiencia de T.

Es decir que en grupos de pacientes con PSAt 2-4 ng/ml y T. baja, la detección de CAP fue del 30 %. (3)

En otro trabajo Nishiyama (4) reporta que la DHT intraprostática estaba marcadamente reducida en hombres con CAP gleason 7-10 comparado con aquellos con Gleason < 6. En su opinión, esto explica claramente el aumento de CAP con Gleason altos en el estudio de Thompson sobre finasteride, desde que esta medicación baja la concentración de DHT.

Una hipótesis para explicar estos hallazgos seria que los CAP son estimulados para desdiferenciarse en un medio deficiente de T, llevando a formar tumores más agresivos (Gleason alto); algunas de estas desdiferenciaciones pueden reflejarse con el score de Gleason alto, mientras que en otros pueden no ser histológicamente evidentes ni manifestarse por valores más altos de PSA.

Cómo conciliar todos estos estudios y resultados con el hecho que el CAP regresa cuando la T. se baja a niveles de castración química o quirurgica y el CAP no progresa cuando se aumenta la T.

La respuesta a estas preguntas se sintetizan con una sola palabra: saturación.

Básicamente, en cualquier sistema biológico la saturación se logra con alguna concentración del substrato, en nuestro caso el substrato es la T., y por más que agreguemos mas T, ella no tiene efecto cuando hay saturación.

Vemos dos situaciones: por un lado, regresión del CAP con el descenso de la T. con el tratamiento hormonal. Sin embargo, elevando la T en pacientes con MTTS aunque tenga valores de T de castración, el cáncer va a progresar. Por otro lado, ha sido casi imposible demostrar que elevando la T cause progresión del CAP más allá de los niveles casi de castración de T.

Este efecto de saturación fue publicado recientemente y se demostró que en hipogonádicos tratados con T por 6 meses no se pudo demostrar un aumento en la concentración de T y DHT tisular y tampoco en marcadores de proliferación celular a pesar de un aumento sustancial en la T y DHT séricas.(5)

Todos estos comentarios y hallazgos requieren mayores investigaciones pero debemos estar preparados mentalmente para abrirnos a nuevos conocimientos en este terreno.

El autor recomienda biopsiar la próstata en pacientes sintomáticos con T baja, porque 1 en 7 de pacientes relativamente jóvenes pueden tener cáncer de alto riesgo que merece un tratamiento precoz y agresivo.

Bibliografía:
1- Morgentaler A.et. al.Teststerone and prostate cancer. Eur Urol 2006;50:935
2- Yamamoto S. et al. Preop T. level as an independent predicotr of tratment failure following radical prostatectomy Eur Urol 2007;52:696
3- Morgentaler et al. Prevalence of prostate cancer among hypogonadal men with psa of 4.0 or less. Urology 2006,68:123
4- Nishiyama T, et al. Association between the DHT level in the prostate and prostate cancer aggressiveness using the Gleason scor. J. Urol 2006;176:1387
5- Marks LS et al. Effect of Testosterone replacement Therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA 2006;296:2351

Dr. Humberto E. Bogado

J. of Urology. (178) Aug. 2007 pag. 379

Volpe A., Kachura J., Geddie R., Evans A., Ghareh A. Saravanan A., y Jewett Michael.
De las Divisiones de Urología, Imaginología Medica y Patología de la U. de Toronto, Ontario, Canadá.

PROPOSITO: La incidencia de Carcinoma renal aumenta en todo el mundo y hay nuevos tratamientos para el cáncer localizado como así también para los tumores metastáticos. Tradicionalmente, el rol de la biopsia percutánea de las masas renales había sido limitada, y por eso en general la experiencia es pequena. Existe preocupación acerca de la confiabilidad y seguridad del método. Esta revisión actualiza la técnica e indicaciones de la biopsia renal percutánea en los tumores renales.

MATERIAL Y METODO: Se investigó en Pub Med y Medline los trabajos publicados entre 1977 a 2006 sobre biopsia con aguja gruesa y aspirativa con aguja fina.

RESULTADOS: Con el desarrollo de nuevas técnicas y mayor experiencia en la ablación percutanea de tumores renales, el riesgo de siembra tumoral es insignificante. El sangrado es poco comun y casi siempre limitado. En centros con experiencia en biopsia con aguja con aguja gruesa y con o sin aspiración con aguja fina la obtención de especimenes es adecuada para un diagnostico seguro en mas del 90 % de las masa renales.

CONCLUSIONES: La biopsia percutánea de los tumores renales aparece como segura y conlleva mínimo riesgo de siembra tumoral. Los urólogos deberían considerar aumentar las indicaciones de la biopsia renal de masas pequenas que impresionan ser carcinoma renal, particularmente en pacientes mayores y de riesgo. Con mayor experiencia y seguimiento la biopsia preoperatoria tiene el potencial de disminuir tratamientos innecesarios, máxime si se tiene en cuenta que un tercio de las pequenas masas son reportadas ahora como benignas luego de la cirugía. La biopsia percutánea puede también permitir una mejor selección de los tumores renales para la Vigilancia Activa y/o terapias ablativas mínimamente invasivas. Finalmente este método guarda el potencial de poder estratificar la terapia inicial de cáncer de rinón metastático basado en el subtipo histológico y las características moleculares en el futuro.

Comentario del Director de Capítulo:

Este artículo de Revisión se suma a lo que en los ultimos anos se comenta en los Congresos de la AUA sobre la biopsia percutánea en Cáncer de rinón. Deberíamos tener en cuenta esta técnica que nos parece de buen futuro para casos bien seleccionados. Solicitando el estudio con mayor frecuencia lograremos que nuestros citológos adquieran la experiencia suficiente para una detección segura y confiable.

Dr. Humberto E. Bogado

(L. Klotz. Urol Oncol Jan-Feb;24 (1) : 46-50)

El Cáncer de próstata de pronostico favorable se define como aquel, con un Score de Gleason igual o menor de 6, PSA menor de 10 y estadio clínico T1c o T2a. El 50 % de los nuevos CAP diagnosticados, presentan estas características.

Recientes informaciones provenientes de: Estudio de Prevención del CAP (I. Thompson), Stamey y su trabajo de correlación entre CAP y PSA, y el de Vigilancia, Epidemiología y Resultado final, dan clara cuenta de que el screening de CAP con biopsia cuando el PSA se halla elevado conduce al diagnostico y ulterior tratamiento de una gran proporción de pacientes con cáncer de bajo riesgo y sin amenaza de muerte por el cáncer de próstata.

Muchos pacientes con cáncer de bajo riesgo tienen un cáncer indolente y una progresión lenta de la enfermedad.

El ideal es identificar pacientes con escasa probabilidad de progresión de su enfermedad y que la misma sea letal. De igual modo, diagnosticar pacientes con enfermedad de alto riego a quienes hay que tratar inmediatamente.

Este trabajo propone utilizar el PSA, el tiempo de Duplicación del PSA y la repetición de biopsia, para identificar a los pacientes en riesgo de progresar. Este criterio de manejo inicial se denomina Vigilancia Activa (V.A).

Los pacientes que presentan una Duplicación del PSA (PSA DT) igual o menor a 3 anos, con 3 determinaciones del PSA; mínimo cada 6 meses, deben ser tratados radicalmente y no están calificados para V.A.

Los pacientes que ingresan a V.A. son seguidos con PSA periódicos, por ejemplo cada 3 meses y biopsias de próstata a 1, 4, 7 y 10 años.

En un grupo de 299 pacientes con estas características, el 65 % permanecieron libres de tratamiento a los 8 anos.

Usando este abordaje la sobrevida cáncer especifica a los 8 anos fue del 99.3 %. La mayoría de los pacientes en este estudio continúan en V.A.

La V.A. con intervención diferida, basada en el PSA DT, constituye un eslabón intermedio muy practico entre la prostatectomia radical para todos, que resulta en sobretratamiento y a veces secuelas graves en pacientes con enfermedad indolente, y la observación y espera (watchful and waiting) que implica terapia paliativa y no tratamiento en aquellos, con enfermedad agresiva.

Dr. Humberto E. Bogado